सेरेब्रल पाल्सी वाले बच्चों के लिए मोटर फ़ंक्शन के मॉडल का सत्यापन।
सेरेब्रल पाल्सी (सीपी) वाले बच्चों में मोटर फ़ंक्शन के मॉडल के विकास का दस्तावेजीकरण नहीं किया गया है। इस अध्ययन के उद्देश्य सीपी वाले बच्चों में मोटर फ़ंक्शन के मॉडल के मॉडल की जांच करना और सकल मोटर फ़ंक्शन वर्गीकरण प्रणाली (जीएमएफसीएस) के 5 स्तरों में से प्रत्येक के लिए सकल मोटर फ़ंक्शन वक्र बनाने के लिए मॉडल को लागू करना था। सीपी के साथ 586 बच्चों का एक स्तरीकृत नमूना, 1 से 12 वर्ष की आयु, जो ओंटारियो, कनाडा में रहते हैं, और पुनर्वास केंद्रों के लिए जाने जाते हैं, ने भाग लिया। विषयों को GMFCS का उपयोग करके वर्गीकृत किया गया था, और मोटर फ़ंक्शन के मॉडल को सकल मोटर फ़ंक्शन माप (GMFM) के साथ मापा गया था। उम्र और मोटर फ़ंक्शन के मॉडल के बीच अरेखीय संबंध का वर्णन करने वाले घटता के निर्माण के लिए चार मॉडलों की जांच की गई। प्रत्येक GMFCS स्तर के लिए जिस मॉडल में सीमा पैरामीटर (अधिकतम GMFM स्कोर) और दर पैरामीटर (जिस दर पर अधिकतम GMFM स्कोर प्राप्त किया जाता है) दोनों अलग-अलग होते हैं, GMFM स्कोर में 83% भिन्नता की व्याख्या करते हैं।
हंटिंगटन की बीमारी (एचडी) जीन एन्कोडिंग हंटिंगिन में सीएजी दोहराव के असामान्य विस्तार के कारण होती है। एचडी के लिए उपचारों के विकास के लिए पशु मॉडल में दवाओं के प्रीक्लिनिकल परीक्षण की आवश्यकता होती है जो एचडी में देखी गई शिथिलता और क्षेत्रीय रूप से विशिष्ट विकृति को पुन: उत्पन्न करते हैं। हमने काइमेरिक माउस/मानव एक्सॉन 1 के साथ एचडी की मोटर का एक नया नॉक-इन मॉडल विकसित किया है जिसमें मुरीन हंटिंगिन जीन में 140 सीएजी दोहराव शामिल हैं। इन चूहों ने 1 महीने की उम्र में एक बढ़ी हुई लोकोमोटर गतिविधि और पालन-पोषण का प्रदर्शन किया, इसके बाद 4 महीने में हाइपोएक्टिविटी और 1 साल में विसंगतियों का प्रदर्शन किया। व्यवहार संबंधी लक्षण न्यूरोपैथोलॉजिकल विसंगतियों से पहले थे, जो केवल 4 महीने की उम्र में तीव्र और व्यापक हो गए थे। इनमें हंटिंगटिन और हंटिंगटिन युक्त परमाणु और न्यूरोपिल समुच्चय के लिए परमाणु धुंधलापन शामिल था जो पहली बार स्ट्रिएटम, न्यूक्लियस एक्चुम्बन्स और घ्राण ट्यूबरकल में दिखाई दिया। दिलचस्प बात यह है कि शुरुआती पैथोलॉजी वाले सभी क्षेत्रों में घने डोपामिनर्जिक इनपुट प्राप्त होते हैं, जो एचडी पैथोलॉजी में डोपामाइन की भूमिका के लिए संचित साक्ष्य का समर्थन करते हैं।
स्थिर और अप्रतिबंधित दोनों मेम्बिबल के साथ निर्मित स्वीडिश स्वरों के लिए प्रारूप आवृत्ति डेटा की सूचना दी जाती है। परिणामों की व्याख्या को गैर-श्रवण प्रतिक्रिया तंत्र तक सीमित रखने के लिए पहले ग्लोटल पल्स पर माप किए गए थे। परिणामों ने संकेत दिया कि शारीरिक रूप से अप्राकृतिक जबड़े के खुलने के बावजूद, विषय सामान्य स्वरों की भिन्नता की सीमा के भीतर एफ पैटर्न का उत्पादन करने में सक्षम थे। परिणामों को इस परिकल्पना द्वारा समझाया गया है कि अत्यधिक अपरिचित कार्यों की "तात्कालिक" शिक्षा, जैसे कि निश्चित-अनिवार्य स्वरों की प्रतिपूरक अभिव्यक्ति, संभव है क्योंकि सामान्य भाषण मोटर प्रोग्रामिंग वास्तव में "प्रतिपूरक" है, न कि पिछले समान अनुभव पर या तो वक्ताओं के चित्रण के कारण या प्राकृतिक भाषण से अलग मोटर तंत्र के विशेष मॉडल को लागू करना। यही है, यह श्रोता-उन्मुख लक्ष्यों को प्राप्त करने के लिए एक संदर्भ-संवेदनशील मोड में काम करता है। चूंकि "संदर्भ" घटनाओं के एक अनिवार्य रूप से अनंत वर्ग का गठन करता है, प्रोग्रामिंग को "रचनात्मक" होना चाहिए, या पहले कभी अनुभव की गई स्थितियों को संभालने में सक्षम होना चाहिए।
वर्तमान अध्ययन चूहे में मोटर न्यूरॉन्स के मॉडल के प्रयोगात्मक अध: पतन के एक प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य मॉडल का प्रस्ताव करता है। वयस्क काठ की हड्डी में उदर जड़ों का उच्छेदन जड़ से बाहर निकलने पर मोटर अक्षतंतु के मॉडल को काटता है और 80 सप्ताह बाद मोटर न्यूरॉन्स के 2% मॉडल की प्रतिगामी कोशिका मृत्यु की ओर जाता है; यह परिणाम प्रतिगामी परिवर्तनों की एक श्रृंखला का अनुसरण करता है, जिसमें क्रोमैटोलिसिस, ट्रांसमीटर फेनोटाइप की हानि और पेरिकार्य में फॉस्फोराइलेटेड न्यूरोफिलामेंट्स का संचय शामिल है। प्रतिगामी चोट की साइट पर भर्ती की गई ग्लियाल कोशिकाएं माइक्रोग्लिया-विशिष्ट एपिटोप्स (जैसा कि ओएक्स -42 इम्युनोरेक्टिविटी द्वारा अनुकरणीय) और मैक्रोफेज-विशिष्ट मार्कर (जैसे, ईडी -1 इम्युनोएक्टिविटी) दोनों को व्यक्त करती हैं। मैक्रोफेज-विशिष्ट मार्कर विशेष रूप से 7 दिनों के पोस्टैक्सोटॉमी में तीव्र हो जाते हैं और घायल न्यूरॉन्स के सक्रिय फागोसाइटोसिस के अतिरिक्त सबूत प्रदान करते हैं। मोटर न्यूरॉन मौत के तंत्र का आकलन करने और फेनोटाइप को संरक्षित करने और जीवित रहने को बढ़ावा देने के लिए ट्रॉफिक कारकों और अन्य एजेंटों की क्षमता का परीक्षण करने के लिए वेंट्रल रूट एविलेशन एक बहुत ही उपयोगी मॉडल है।
पर्याप्त सबूतों ने स्थापित किया है कि सेरिबैलम आंदोलनों की पीढ़ी में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। बाहरी उत्तेजनाओं या आंदोलन के अन्य घटकों के संबंध में मोटर आउटपुट का एक महत्वपूर्ण पहलू इसका समय है। पिछले अध्ययनों से पता चलता है कि सेरिबैलम आंदोलनों के समय में एक भूमिका निभाता है। यहां हम सेरिबैलम के सिनैप्टिक संगठन पर आधारित एक तंत्रिका नेटवर्क मॉडल का वर्णन करते हैं जो दसियों मिलीसेकंड से सेकंड की सीमा में समयबद्ध प्रतिक्रियाएं उत्पन्न कर सकता है। पिछले मॉडलों के विपरीत, टेम्पोरल कोडिंग अनुमस्तिष्क सर्किटरी की गतिशीलता से निकलती है और न तो चालन विलंब, अलग-अलग समय स्थिरांक वाले तत्वों की सरणियों पर निर्भर करती है, और न ही विभिन्न आवृत्तियों पर दोलन करने वाले तत्वों की आबादी पर निर्भर करती है। इसके बजाय, तात्कालिक ग्रेन्युल सेल जनसंख्या वेक्टर से समय निकाला जाता है। सक्रिय ग्रेन्युल कोशिकाओं का सबसेट ग्रेन्युल-गोल्गी-ग्रेन्युल सेल नकारात्मक प्रतिक्रिया के कारण समय-भिन्न होता है।
स्पाइनल मस्कुलर एट्रोफी (एसएमए) समयुग्मजी उत्परिवर्तन या मोटर न्यूरॉन (एसएमएन) प्रोटीन के एसएमएन1 जीन एन्कोडिंग अस्तित्व के विलोपन के कारण होता है, जिसके परिणामस्वरूप अल्फा-मोटर न्यूरॉन्स का चयनात्मक नुकसान होता है। मनुष्यों के पास आमतौर पर SMN2 जीन की एक या अधिक प्रतियां होती हैं, जिनमें से कोडिंग क्षेत्र SMN1 के लगभग समान होता है, सिवाय इसके कि एक बिंदु उत्परिवर्तन एक्सॉन 7 से बाहर निकलने और बड़े पैमाने पर गैर-कार्यात्मक SMNDelta7 प्रोटीन के उत्पादन का कारण बनता है। दवाओं का विकास जो SMN2 splicing को कम करता है, SMA के लिए एक आकर्षक चिकित्सीय दृष्टिकोण है। एक स्टेरिक ब्लॉक एंटीसेंस ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड (एओ) को हाल ही में विकसित किया गया है जिसने एक पुराने स्प्लिस सप्रेसर तत्व को अवरुद्ध कर दिया है, और एसएमए रोगी फाइब्रोब्लास्ट में एसएमएन 2 एक्सॉन 7 समावेश को बढ़ाया है। यहां, हम दिखाते हैं कि इस एओ की आवधिक इंट्रासेरेब्रोवेंट्रिकुलर (आईसीवी) डिलीवरी के परिणामस्वरूप मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी में एसएमएन अभिव्यक्ति में स्वस्थ लिटरमेट्स के स्तर का 50% तक की वृद्धि हुई है। SMN2 टेप के रीयल-टाइम PCR ने पूर्ण-लंबाई वाले SMN में AO की मध्यस्थता में वृद्धि की पुष्टि की।
समय और त्रुटि-सुधार के एक रैखिक मॉडल का निर्माण किया गया था जिसका उद्देश्य प्रायोगिक प्रतिमान में किसी विषय के प्रदर्शन को अंतर्निहित तंत्र की व्याख्या करना है, जिसमें कार्य उत्तेजनाओं के अनुक्रम में मोटर कृत्यों के अनुक्रम को सिंक्रनाइज़ करना है। मॉडल में दो त्रुटि-सुधारात्मक तंत्र शामिल हैं: (1) प्रतिक्रियाओं के अनुक्रम की अवधि (उल्टे आवृत्ति) का सुधार; (2) उस क्रम के चरण बदलाव का सुधार (सिंक्रनाइज़ेशन त्रुटि)। इस पत्र में, शारीरिक रूप से उचित मॉडल चर के प्रभाव और स्थिर-राज्य प्रतिक्रिया अनुक्रम पर प्रारंभिक स्थितियों के साथ-साथ मॉडल के प्रदर्शन की स्थिरता का विश्लेषण किया जाता है। मॉडल 0 से 2 की सीमा में त्रुटि-सुधार लाभ के लिए स्थिर है। ज्ञात अनुभवजन्य डेटा के साथ तुलना इस धारणा का समर्थन करती है कि उचित मान 1 से कम हैं। इसके अलावा, मूल रैखिक मॉडल का एक विकल्प पेश किया जाता है जिसमें संभावित चरित्र का परिचय दिया जाता है सिंक्रनाइज़ेशन त्रुटि के व्यक्तिपरक अधिग्रहण की प्रक्रिया पर चर्चा की गई है।
एक क्लोज्ड-लूप टाइमिंग मॉडल प्रस्तावित किया गया है जो कार्यों में देखी गई कई घटनाओं के लिए खाता है जिसमें उत्तेजना के अनुक्रम के साथ समकालिक रूप से मोटर कृत्यों के अनुक्रम के उत्पादन की आवश्यकता होती है। पिछले मॉडल के विपरीत, एक विषय के केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के लिए उपलब्ध चर (आंतरिक चर) और बाहरी रूप से मापने योग्य चर प्रतिष्ठित हैं, और कई शारीरिक रूप से उचित आंतरिक चर शामिल हैं। मॉडल के अस्तित्व को मानता है (ए) एक आंतरिक टाइम-कीपर एक संदर्भ अंतराल का उत्पादन करता है जिसका उपयोग अगले मोटर कमांड के समय के लिए मोटर-नियंत्रण इकाई में किया जाता है; (बी) एक आंतरिक (व्यक्तिपरक) समकालिकता जो मोटर अधिनियम की पहले से निष्पादित शुरुआत के बारे में कुछ पोस्टीरियर (प्रतिक्रिया) जानकारी पर निर्भर करती है। दो-तरफा त्रुटि-सुधारात्मक तंत्र की परिकल्पना की गई है: (1) अवधि (उल्टे आवृत्ति) सुधार - संदर्भ अंतराल (अवधि) कार्य की शुरुआत में इंटरस्टिमुलस-ऑनसेट अंतराल (एस) के अनुसार निर्धारित किया जाता है और बाद में अलग-अलग के लिए सही किया जाता है .
ईंधन अनुकूलक निर्णय मॉडल (सॉफ़्टवेयर उत्पाद) हैं जिन्हें यूएस ट्रक लोड वाहकों द्वारा प्रभावी ईंधन प्रबंधन उपकरण के रूप में तेजी से पहचाना जाता है। प्रत्येक ट्रक स्टॉप के नवीनतम मूल्य डेटा का उपयोग करते हुए, ये मॉडल प्रत्येक मार्ग के लिए इष्टतम ईंधन शेड्यूल की गणना करते हैं जो इंगित करता है: (i) किस ट्रक स्टॉप का उपयोग करना है, और (ii) चुने हुए ट्रक स्टॉप पर कितना ईंधन खरीदना है ( s) ईंधन भरने की लागत को कम करने के लिए। वर्तमान स्वरूप में, हालांकि, ये मॉडल केवल ईंधन लागत को कम करते हैं, और मॉडल के निर्णय चर से प्रभावित होने वाली अन्य लागतों को अनदेखा या कम करके आंकते हैं। वाहक प्रबंधकों, ट्रक ड्राइवरों और ईंधन-अनुकूलक विक्रेताओं के साथ साक्षात्कार के आधार पर, यह आलेख मोटर-वाहक ईंधन अनुकूलन का एक व्यापक मॉडल प्रस्तावित करता है जो मॉडल के निर्णय चर से प्रभावित सभी लागतों पर विचार करता है। सिमुलेशन परिणाम का अर्थ है कि प्रस्तावित मॉडल न केवल वाणिज्यिक ईंधन अनुकूलक की तुलना में कम वाहन परिचालन लागत प्राप्त करता है, बल्कि ऐसे समाधान भी देता है जो ड्राइवरों के दृष्टिकोण से अधिक वांछनीय हैं।
मानव तंत्रिका स्टेम कोशिकाओं का इंट्रास्पाइनल ग्राफ्टिंग रीढ़ की हड्डी के आघात के बाद कार्य की वसूली को बढ़ावा देने के लिए एक आशाजनक दृष्टिकोण का प्रतिनिधित्व करता है। इस तरह का उपचार निम्नलिखित के लिए काम कर सकता है: I) मेजबान न्यूरॉन्स के अस्तित्व में सुधार के लिए ट्राफिक सहायता प्रदान करता है; II) आघात से घायल क्षेत्रों में सीरिंगोमीलिया और स्कारिंग को कम करके रीढ़ की हड्डी के पैरेन्काइमा की संरचनात्मक अखंडता में सुधार; और III) संभावित रूप से मेजबान अक्षतंतु, खंडीय इंटिरियरन, और/या α-motoneurons के साथ रिले बनाने के लिए न्यूरोनल आबादी प्रदान करते हैं। यहां हमने तीव्र काठ (L3) संपीड़न चोट के एक चूहे के मॉडल में न्यूरोलॉजिकल फ़ंक्शन की वसूली पर नैदानिक ग्रेड मानव भ्रूण रीढ़ की हड्डी-व्युत्पन्न तंत्रिका स्टेम कोशिकाओं (HSSC) के इंट्रास्पाइनल ग्राफ्टिंग के प्रभाव की विशेषता है। तीन महीने की मादा Sprague-Dawley चूहों को L3 स्पाइनल कम्प्रेशन इंजरी मिली। तीन दिनों की चोट के बाद, जानवरों को यादृच्छिक किया गया और उन्हें एचएसएससी, मीडिया-ओनली, या बिना इंजेक्शन के इंट्रास्पाइनल इंजेक्शन मिले। सेल ग्राफ्टिंग के दिन से सभी जानवरों को टैक्रोलिमस, मायकोफेनोलेट मोफेटिल और मिथाइलप्रेडिसिसोलोन एसीटेट से प्रतिरक्षित किया गया और आठ सप्ताह तक जीवित रहे।
हमने पहले दिखाया है कि चूहे के मॉडल में रीढ़ की हड्डी की चोट के बाद क्वेरसेटिन के प्रशासन ने मोटर फ़ंक्शन की महत्वपूर्ण वसूली को प्रेरित किया। रीढ़ की हड्डी के संपीड़न की चोट के लिए एक ही मॉडल में, अब हमने उपचार की अवधि को उस हद तक सहसंबद्ध किया है जिस हद तक मोटर फ़ंक्शन ठीक हो गया है। तरीके: चौहत्तर नर विस्टार चूहों को आठ प्रायोगिक समूहों को सौंपा गया था। मध्य वक्ष रीढ़ की हड्डी की चोट सात समूहों के जानवरों में उत्पन्न हुई थी। क्वेरसेटिन को 25 माइक्रोमोल किग्रा (-1) की व्यक्तिगत खुराक में अंतर्गर्भाशयी रूप से प्रशासित किया गया था। चोट लगने के 1 घंटे बाद उपचार शुरू हुआ। उपचार की लंबाई एक एकल इंजेक्शन से लेकर 10 दिनों तक होती है, जिसमें इंजेक्शन की आवृत्ति प्रतिदिन दो या तीन बार होती है। बीबीबी (बासो, बीट्टी और ब्रेसनहन) अंक प्राप्त किए गए और चोट के स्थल पर ऊतक संरक्षण का विश्लेषण किया गया। परिणाम: अनुपचारित नियंत्रण जानवरों में से कोई भी चलने के लिए पर्याप्त मोटर फ़ंक्शन को पुनर्प्राप्त नहीं करता है। जब क्वेरसेटिन को 3 या 10 दिनों की अवधि में दो बार दैनिक रूप से प्रशासित किया गया, तो लगभग 50% जानवरों ने चलने के लिए पर्याप्त मोटर फ़ंक्शन को पुनः प्राप्त किया।
हेलोबैक्टीरियम सालिनारम (नट्सच एट अल। [16]) के फ्लैगेलर मोटर के स्विच कॉम्प्लेक्स के लिए गतिज मॉडल पर स्थिर-राज्य विश्लेषण किया जाता है। प्रणाली की एक सकारात्मक स्थिर-अवस्था का अस्तित्व और विशिष्टता स्थापित की जाती है और यह प्रदर्शित किया जाता है कि स्थिर-अवस्था सक्षम चरण के आसपास क्यों केंद्रित है, मोटर की एक स्थिति जिसमें यह प्रकाश उत्तेजनाओं का जवाब देने में सक्षम है। यह भी प्रदर्शित किया जाता है कि जब प्रतिक्रिया नियामक CheYP का स्थिर-राज्य मान बढ़ता है, तो स्थिर-अवस्था दुर्दम्य चरण में क्यों बदल जाती है। यह कार्य सिस्टम बायोलॉजी में मॉडलिंग का एक पहलू है जिसमें एक मॉडल के गणितीय गुण स्थापित होते हैं।
एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (एएलएस) में प्रेरक कारकों की पूरी श्रृंखला मायावी बनी हुई है, लेकिन ऑक्सीडेटिव तनाव को एक योगदान कारक के रूप में पहचाना जाता है। Cu/Zn सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज 1 (SOD-1) में उत्परिवर्तन, पारिवारिक ALS से जुड़े, व्यापक ऑक्सीडेटिव क्षति को बढ़ावा देते हैं। चूहे को व्यक्त करने वाले G93A उत्परिवर्ती मानव SOD-1 चूहे ALS की विशेषता वाले कई रोग परिवर्तनों को प्रदर्शित करते हैं और इसलिए चिकित्सीय विकास के लिए उपयोगी होते हैं। एस-एडेनोसिल मेथियोनीन (एसएएम) के साथ आहार अनुपूरक ने उम्र से संबंधित संज्ञानात्मक विकृति के माउस मॉडल में कई न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव प्रदान किए हैं। हमने यहां जांच की कि क्या एसएएम अनुपूरण चूहों को व्यक्त करने वाले उत्परिवर्ती मानव एसओडी-एसएएम में मोटर न्यूरॉन पैथोलॉजी के पाठ्यक्रम को प्रभावित कर सकता है, जो 2-3 सप्ताह तक रोग की शुरुआत में देरी करता है। एसएएम ने इन चूहों और एएलएस में न्यूरोडीजेनेरेशन के हॉलमार्क में भी देरी की, जिसमें मोटर न्यूरॉन्स के नुकसान को रोकना और ग्लियोसिस, एसओडी -1 एकत्रीकरण, प्रोटीन को कम करना शामिल है।
एम्योट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (एएलएस) के एसओडी1 ट्रांसजेनिक माउस मॉडल में पूर्व-लक्षण मोटर इकाई हानि के इलेक्ट्रोमोग्राफिकल विश्लेषण ने शुरुआत और समय पाठ्यक्रम के रूप में विरोधाभासी निष्कर्ष निकाले हैं। हमने चूहों के पूरे जीवन काल में मोटर इकाई संख्या और आकार निर्धारित करने के लिए हिंडलिम्ब मांसपेशी और मोटर इकाई आइसोमेट्रिक बलों को दर्ज किया। फास्ट-ट्विच टिबिअलिस पूर्वकाल, एक्स्टेंसर डिजिटोरम लॉन्गस और मेडियल गैस्ट्रोकेनमियस मांसपेशियों में मोटर यूनिट संख्या 40 दिनों की उम्र से कम हो गई, 50 दिन पहले रिपोर्ट किए गए लक्षणों और मोटोन्यूरॉन के नुकसान की सूचना दी गई। धीमी-चिकोटी एकमात्र मांसपेशी में स्पष्ट लक्षणों के बाद मोटर इकाई संख्या गिर गई। मोटर यूनिट नंबरों के समानांतर मांसपेशियों की ताकत में गिरावट आई, जो अंकुरित होने से बहुत कम या कोई कार्यात्मक मुआवजा नहीं दर्शाता है। प्रारंभिक मांसपेशी-विशिष्ट गिरावट बड़ी, तेज मोटर इकाइयों की चयनात्मक तरजीही भेद्यता के कारण थी, जो बड़े मोटोनूरों द्वारा संक्रमित थी। इसलिए बड़े मोटोनूरॉन एएलएस में सबसे कमजोर होते हैं, जो स्पष्ट लक्षणों से पहले मर जाते हैं। हम यह निष्कर्ष निकालते हैं कि प्रेरकों का आकार, उनके अक्षतंतु और उनकी मोटर इकाई का आकार महत्वपूर्ण हैं।
मूत्र असंयम एक दुर्बल करने वाली स्थिति है जो मुख्य रूप से बुजुर्ग व्यक्तियों को प्रभावित करती है। एक प्रमुख तंत्र संबंधित फाइब्रोसिस के साथ धारीदार मूत्रमार्ग दबानेवाला यंत्र के जीर्ण निरूपण के परिणामस्वरूप होता है। लेखकों ने मांसपेशी अग्रदूत कोशिकाओं (एमपीसी) के भाग्य की जांच की, जो धारीदार मूत्रमार्ग दबानेवाला यंत्र की चोट के एक मॉडल में इंजेक्ट किया गया था जो दबानेवाला यंत्र अपर्याप्तता के हिस्टोपैथोलॉजिक परिवर्तनों को पुन: उत्पन्न करता है। इलेक्ट्रोकोएग्यूलेशन द्वारा वृद्ध नर चूहों के धारीदार मूत्रमार्ग दबानेवाला यंत्र क्षतिग्रस्त हो गया था। एमपीसी को लिम्ब मायोफाइबर एक्सप्लांट्स से अलग किया गया था, जो ट्रांसजीन एन्कोडिंग बीटा-गैलेक्टोसिडेज़ ले जाने वाले एडेनोवायरस से संक्रमित था, और चोट के 37 दिन बाद उसी जानवर के स्फिंक्टर में इंजेक्ट किया गया था। स्फिंक्टर फ़ंक्शन के आकलन और मोटर इकाइयों के गठन के लिए इंजेक्शन के 5 और 30 दिन बाद जानवरों को मार दिया गया। मूत्राशय के दबाव में वृद्धि को बनाए रखने के लिए क्षतिग्रस्त स्फिंक्टर की कार्यात्मक अक्षमता के साथ, इलेक्ट्रोकोएग्यूलेशन के परिणामस्वरूप स्फिंक्टरिक मायोफाइबर और तंत्रिका अंत दोनों का अपरिवर्तनीय विनाश हुआ; 1 महीने के बाद शोष और फाइब्रोसिस विकसित हुआ।
बचपन की मोटर न्यूरॉन बीमारी स्पाइनल मस्कुलर एट्रोफी (एसएमए) उत्तरजीविता मोटर न्यूरॉन (एसएमएन) जीन की कम अभिव्यक्ति के परिणामस्वरूप होती है। इन विट्रो मॉडल सिस्टम और निचले जीवों का उपयोग करने वाले पिछले अध्ययनों ने सुझाव दिया है कि एसएमएन प्रोटीन का निम्न स्तर निचले मोटर न्यूरॉन्स में जन्मपूर्व विकास प्रक्रियाओं को बाधित करता है, जो न्यूरोनल आउटग्रोथ, एक्सोन ब्रांचिंग और न्यूरोमस्कुलर कनेक्टिविटी को प्रभावित करता है। विवो में स्तनधारी न्यूरोमस्कुलर सिस्टम में ये विकासात्मक मार्ग चयनात्मक भेद्यता और विकृति में किस हद तक योगदान करते हैं यह स्पष्ट नहीं है। यहां, हमने एसएमएन (-/-) में विभेदक रूप से कमजोर मोटर न्यूरॉन आबादी में न्यूरोमस्कुलर कनेक्टिविटी के पूर्व-लक्षणात्मक विकास की जांच की है; SMN2 चूहों, गंभीर एसएमए का एक मॉडल। हम दिखाते हैं कि कमजोर या स्थिर मोटर इकाइयों में पूर्व-लक्षणात्मक विकास के रूपात्मक सहसंबंधों पर कम किए गए एसएमएन स्तरों का कोई पता लगाने योग्य प्रभाव नहीं है, यह दर्शाता है कि असामान्य पूर्व-लक्षणात्मक विकासात्मक प्रक्रियाएं बाद के रोग परिवर्तनों के लिए एक शर्त होने की संभावना नहीं है।
इस अध्ययन की प्राथमिक परिकल्पना यह थी कि न्यूक्लियस ट्रैक्टस सॉलिटारी में "खांसी" और फुफ्फुसीय खिंचाव रिसेप्टर रिले न्यूरॉन्स से इनपुट के जवाब में मेडुलरी श्वसन न्यूरोनल नेटवर्क द्वारा कम से कम भाग में खांसी मोटर पैटर्न का उत्पादन किया जाता है। न्यूक्लियस ट्रैक्टस सॉलिटारी से वेंट्रोलेटरल मेडुलरी रेस्पिरेटरी न्यूरॉन्स तक प्रस्तावित कनेक्शन के साथ एक वितरित नेटवर्क मॉडल के कंप्यूटर सिमुलेशन ने खांसी के समान इंस्पिरेटरी और एक्सपिरेटरी मोटर पैटर्न का उत्पादन किया। सिमुलेशन से प्राप्त न्यूरॉन्स (I-DRIVER, I-AUG, I-DEC, E-AUG, और E-DEC) के विभिन्न "प्रकारों" की अनुमानित प्रतिक्रियाओं का विवो में परीक्षण किया गया था। कार्यात्मक रूप से विशेषता श्वसन-संग्राहक न्यूरॉन्स की समानांतर और अनुक्रमिक प्रतिक्रियाओं की निगरानी मस्तिष्क, लकवाग्रस्त, हवादार बिल्लियों में काल्पनिक खांसी के दौरान की गई थी। फ्रेनिक और काठ की नसों में खाँसी के पैटर्न इंट्राथोरेसिक ट्रेकिआ के यांत्रिक उत्तेजना द्वारा प्राप्त किए गए थे। नकली खांसी के दौरान अधिकांश प्रकार के श्वसन न्यूरॉन्स में परिवर्तित निर्वहन पैटर्न को मापा गया।
ऑटोसोमल रिसेसिव म्यूटेशन mnd2 के परिणामस्वरूप तेजी से प्रगतिशील पक्षाघात, गंभीर मांसपेशियों की बर्बादी, थाइमस और प्लीहा का प्रतिगमन, और 40 दिनों की उम्र से पहले मृत्यु के साथ प्रारंभिक शुरुआत मोटर न्यूरॉन रोग होता है। mnd2 को जीन क्रम के साथ माउस क्रोमोसोम 6 में मैप किया गया है: सेंट्रोमियर-Tcrb-Ly-2-Sftp-3-D6Mit4-mnd2-D6Mit6, D6Mit9-D6Rck132-Raf-1, D6Mit11-D6Mit12-D6Mit14। mnd2 मानव गुणसूत्र 2p12-p13 पर होमोलॉग के साथ एक संरक्षित लिंकेज समूह के भीतर स्थित है। समयुग्मजी प्रभावित जानवरों के स्पाइनल मोटर न्यूरॉन्स सूजे हुए होते हैं और कमजोर रूप से दागदार होते हैं, और इलेक्ट्रोमोग्राफी से मांसपेशियों के संरक्षण की सहज गतिविधि का पता चलता है। पूरे न्यूरैक्सिस में माइलिन धुंधला होना सामान्य था। नैदानिक अवलोकन निचले मोटर न्यूरॉन फ़ंक्शन की प्राथमिक असामान्यता के अनुरूप हैं। यह नया पशु मॉडल मोटर न्यूरॉन रोग के लिए जिम्मेदार आनुवंशिक दोष की पहचान और नए उपचारों के मूल्यांकन के लिए महत्वपूर्ण होगा।
पार्किंसंस रोग (पीडी) एक सामान्य न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारी है जो मोटर डिसफंक्शन को प्रदर्शित करती है, जैसे कि कंपकंपी, अकिनेसिया और कठोरता। वर्तमान अध्ययन में, हमने जांच की कि क्या स्विम-टेस्ट को 1-मिथाइल-4-फिनाइल-1,2,3,6-टेट्राहाइड्रोपाइरीडीन (एमपीटीपी)-प्रेरित पार्किंसनिज़्म में मोटर विकलांगता का अध्ययन करने के लिए व्यवहार निगरानी तकनीकों में से एक के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है। दो माउस स्ट्रेन, Balb/c और C57BL/6। एमपीटीपी (10, 20 और 30 मिलीग्राम / किग्रा, दो बार, 16 घंटे अलग) की विभिन्न खुराक के साथ चूहे का इलाज किया गया था, और पहले एमपीटीपी इंजेक्शन के तीसरे दिन तैरने के परीक्षण के अधीन थे। MPTP- प्रेरित कंपकंपी की निगरानी 30 मिनट पर की गई, और विकसित की गई अकिनेसिया और कठोरता का अध्ययन दूसरे MPTP उपचार के बाद 3 घंटे किया गया। जबकि उत्पादित कंपकंपी और अकिनेसिया खुराक पर निर्भर थे और कंपकंपी की तीव्रता अध्ययन किए गए चूहों के दो उपभेदों में तुलनीय थी, C57BL / 6 में बाद की प्रतिक्रिया बलब / सी में देखी गई तुलना में काफी कम थी। Balb/c चूहों में प्रदर्शित कठोरता खुराक पर निर्भर थी, लेकिन C57BL/6 में नहीं।
विभिन्न सबूत बताते हैं कि एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (एएलएस) मोटर न्यूरॉन के कामकाज को चुनिंदा रूप से प्रभावित करता है, लेकिन एएलएस में सिंगल मोटर न्यूरॉन्स के इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल परिवर्तन का दस्तावेजीकरण किया जाना बाकी है। वर्तमान कार्य में, मोटर न्यूरॉन्स की उत्तेजना का परीक्षण एएलएस के पारिवारिक रूप के ट्रांसजेनिक माउस मॉडल में किया गया है, जो Cu, Zn सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज (ग्लाइ 93 → अला) में एक उत्परिवर्तन के साथ जुड़ा हुआ है। ट्रांसजेनिक चूहों मोटर न्यूरॉन्स में झिल्ली क्षमता की पैच-क्लैंप रिकॉर्डिंग से पता चला है कि वे नियंत्रण चूहों से मोटर न्यूरॉन्स की तुलना में बढ़ी हुई आवृत्ति और कम अवधि के साथ आग लगाते हैं। हालांकि इन न्यूरॉन्स के निष्क्रिय झिल्ली गुण समान थे। इस तरह के परिणाम बताते हैं कि एक परिवर्तित मोटर न्यूरॉन उत्तेजना एएलएस से जुड़े उत्परिवर्तन के साथ होती है और यह रोग के रोगजनन में योगदान कर सकती है।
मोटर न्यूरॉन रोग सहित कई रोगों के उपचार के रूप में सेल रिप्लेसमेंट थेरेपी का व्यापक रूप से सुझाव दिया गया है। उपचार के लिए विभिन्न प्रकार की दाता कोशिकाओं का परीक्षण किया गया है, जिसमें अस्थि मज्जा और भ्रूण की रीढ़ की हड्डी से पृथक तैयारी शामिल है। एक अन्य कोशिका स्रोत, सर्टोली कोशिकाओं का मधुमेह, पार्किंसंस रोग और हंटिंगटन रोग के मॉडल में सफलतापूर्वक उपयोग किया गया है। इन कोशिकाओं की साइटोप्रोटेक्टिव प्रोटीन को स्रावित करने की क्षमता और वृषण में अन्य प्रकार की कोशिकाओं के कार्य का समर्थन करने वाली 'नर्स कोशिकाओं' के रूप में उनकी भूमिका न्यूरोप्रोटेक्टिव कोशिकाओं के रूप में उनके संभावित उपयोग का सुझाव देती है। वर्तमान अध्ययन एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस के लिए माउस मॉडल में मोटर न्यूरॉन्स की रक्षा के लिए रीढ़ की हड्डी के पैरेन्काइमा में इंजेक्ट किए गए सर्टोली कोशिकाओं की क्षमता की जांच करता है। उत्परिवर्ती (G93A) मानव Cu-Zn सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज (SOD1) को व्यक्त करने वाले सत्तर ट्रांसजेनिक चूहों ने नैदानिक लक्षणों की शुरुआत से पहले L4-L5 वेंट्रल हॉर्न (1 × 105 कोशिकाओं कुल) में सर्टोली-समृद्ध वृषण कोशिकाओं का एकतरफा रीढ़ की हड्डी में इंजेक्शन प्राप्त किया। .
एक नव विकसित जीवाणु कृत्रिम गुणसूत्र ट्रांसजेनिक माउस मॉडल (BACHD) मुख्य रूप से न्यूरोपिल से जुड़े प्रोटीन एकत्रीकरण और चयनात्मक न्यूरोडीजेनेरेटिव पैथोलॉजी के साथ प्रगतिशील मोटर शिथिलता सहित HD की फेनोटाइपिक विशेषताओं को पुन: पेश करता है। BACHD चूहों में न्यूरोपैथोलॉजी से पहले मोटर की शिथिलता को दिखाया गया है। इसलिए हमने बीएसीएचडी चूहों के सतही मोटर कॉर्टेक्स के पिरामिड कोशिकाओं और इंटिरियरनों में सिनैप्टिक पैथोलॉजी की प्रगति की जांच की। पूरे सेल पैच क्लैंप रिकॉर्डिंग को परत 2/3 प्राथमिक मोटर कॉर्टिकल पिरामिड कोशिकाओं और बीएसीएचडी चूहों से पैरावलब्यूमिन इंटिरियरन पर 3 महीने में किया गया था, जब चूहों ने हल्के मोटर डिसफंक्शन का प्रदर्शन करना शुरू किया, और 6 महीने में, जब मोटर की शिथिलता अधिक गंभीर होती है। .
मोटर न्यूरॉन डिजनरेशन म्यूटेशन (Mnd) चूहों में ऊपरी और निचले मोटर न्यूरॉन्स के देर से शुरू होने, प्रगतिशील अध: पतन का कारण बनता है। आनुवंशिक और पर्यावरणीय परिस्थितियों को स्थापित करने के बाद जो Mnd/Mnd के फेनोटाइप को +/ Mnd चूहों से अलग करते हैं, Mnd को मार्कर के रूप में अंतर्जात रेट्रोवायरस का उपयोग करते हुए समीपस्थ Chr 8 में मैप किया गया था। अतिरिक्त जुड़े हुए बहुरूपी मार्करों के साथ मानचित्र स्थान की पुष्टि की गई थी। Mnd संबंध में रेट्रोवायरल मार्करों के अलगाव का पालन करने के लिए उपयोग किए जाने वाले तनाव AKR/J के आउटक्रॉस/इंटरक्रॉस संभोग ने भी एक समय प्रभाव के अस्तित्व का खुलासा किया। लगभग एक चौथाई प्रभावित Mnd/Mnd F2 संतति ने त्वरित रोग दिखाया। एमएनडी माउस मॉडल को पशु और मानव तंत्रिका संबंधी रोग दोनों में विशिष्ट न्यूरोनल अध: पतन की शुरुआत और प्रगति को प्रभावित करने वाले तंत्र के अध्ययन की अनुमति देनी चाहिए।
मोटर न्यूरॉन-विशिष्ट फेनोटाइप की नकल करने के लिए स्पाइनल मस्कुलर एट्रोफी (एसएमए) के मानव सेल मॉडल की स्थापना इस विनाशकारी बीमारी के रोगजनन को समझने की कुंजी है। यहां, हमने मानव भ्रूण स्टेम सेल (hESCs) में रोग-निर्धारण जीन, उत्तरजीविता मोटर न्यूरॉन (SMN) को गिराकर SMA का एक निकट प्रतिनिधि सेल मॉडल विकसित किया। इस सेल मॉडल के साथ हमारे अध्ययन से पता चला है कि एसएमएन की दस्तक तंत्रिका प्रेरण या स्पाइनल मोटर न्यूरॉन्स के प्रारंभिक विनिर्देश में हस्तक्षेप नहीं करती है। विशेष रूप से, स्पाइनल मोटर न्यूरॉन्स का एक्सोनल आउटग्रोथ काफी बिगड़ा हुआ था और ये रोग-नकल करने वाले न्यूरॉन्स बाद में पतित हो गए। इसके अलावा, ये रोग फेनोटाइप एसएमएन-पूर्ण लंबाई (एसएमएन-एफएल) के कारण थे, लेकिन एसएमएन-डेल्टा 7 (एक्सॉन 7 की कमी) नॉकडाउन के कारण नहीं थे, और स्पाइनल मोटर न्यूरॉन्स के लिए विशिष्ट थे। एसएमएन-एफएल की अभिव्यक्ति को बहाल करने से विशिष्ट अक्षीय दोष और मोटर न्यूरॉन हानि सहित सभी रोग फेनोटाइप को पूरी तरह से ठीक कर दिया गया है। अंत में, एसएमएन-एफएल की दस्तक ने अत्यधिक माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीडेटिव तनाव को जन्म दिया।
